Estreou-se em Quo Vadis (1951), como figurante. A sua exuberância física e as suas capacidades dramáticas transformaram-na numa actriz muito requisitada, não só na Europa, como em Hollywood. Em 1954, foi convidada pelo director Vittorio de Sica para fazer parte de O Ouro de Nápoles, marcando o início de uma parceria que rendeu óptimos filmes. De Sica tinha uma grande paixão pela actriz e dizia que ela não precisaria de professores que a ensinassem.
A sua estreia no cinema americano foi em 1957 com o filme The Pride and the Passion, ao lado de Cary Grant e Frank Sinatra.
Nesse mesmo ano casa-se com Carlo Ponti, no México, pois este era casado e não conseguiu que o Vaticano anulasse o seu primeiro casamento, numa altura, que Itália não tinha leis de divórcio. O escândalo gerado pela relação dos dois obrigou o casal a deixar Itália, onde o produtor foi acusado de bigamia. Os dois mudaram-se inicialmente para Hollywood. Deste relacionamento, viriam a nascer os seus dois filhos, Carlo Jr., e Edoardo Ponti. Actualmente, ambos trabalham no Cinema: Carlo como realizador e Edoardo como produtor.
Da sua filmografia destacam-se Aída (1953), The Key (1958), La Ciociara/Duas Mulheres (1960), Yesterday, Today and Tomorrow (1963), Marriage Italian Style (1964), Lady L (1965), Judith (1966), The Countess from Hong Kong (1967), O Último Adeus (1969), A Ferro e Fogo (1971), Prêt-à-Porter (1994) e Sun (1997).
O filme de 1960 do realizador italiano Vittorio de Sica, La Ciociara (Duas Mulheres em português), baseado na obra homónima de Alberto Moravia, daria nesse ano o Óscar de melhor actriz, a Sophia Loren. Em 1990, foi reconhecida pelo cinema americano, recebendo da Academia o Óscar honorífico pelo conjunto de sua obra.
A actriz ganhou em 1988 o Prémio Leão de Ouro pela sua carreira brilhante. Participou em filmes memoráveis da boa fase do cinema italiano, grande parte deles com os seus maiores ídolos, o director Federico Fellini e o actor Marcello Mastroiani. Um filme de destaque em parceria com Mastroiani foi o romance Um Dia Muito Especial (1977). Em 1979, publicou a autobiografia Sophia Living and Loving: Her Own Story.
Sophia Loren é considerada uma das actrizes mais amadas e exuberantes da história do cinema, com uma carreira de mais de cinquenta anos. Foi considerada em 1999 pela revista People a mulher mais bela, sensual e talentosa dos últimos tempos.
Em 2002, o 58.º Festival de Cinema de Veneza exibiu o 100.º filme de Sofia Loren, Between Strangers, dirigido pelo seu filho, Edoardo Ponti.