Enquanto escritor, Nabokov alcançou o primeiro sucesso literário com as traduções de algumas canções de Heine. O seu primeiro romance Mashenka foi escrito em 1926. Em 1924, Nabokov casou com a judia Véra Evseevna Slonim. Os primeiros romances foram escritos com o pseudónimo Valdimir Sirin. Entre estes encontram-se The Gift/O Dom (1937-38), um romance sobre o século XIX russo, Invitation to a Beheadind (1938), uma fantasia política.
Nabokov mudou-se para Paris aquando da libertação do assassino de seu pai, onde conheceu James Joyce. Em 1940 foi para os Estados Unidos, tornando-se cidadão americano em 1945. Leccionou no Wellesley College e Cornell University, prosseguindo ao mesmo tempo, as suas extensas pesquisas em entomologia. Durante alguns anos exerceu funções no Museum of Comparative Zoology na Universidade de Harvard, que mais tarde veio a caracterizar como os anos mais encantadores e emocionantes da sua vida adulta.
A primeira publicação em inglês de Nabokov intitulava-se de A Few Notes on Crimean Lapidoptera.
Os seus primeiros romances em inglês foram The Real Life of Sebastian Knight (1945) e Blend Sinister (1947). Em 1950, Nabokov publicou Conclusive Evidence (1951), uma autobiografia, mais tarde recuperada em Speak, Memory (1966).
O seu livro mais conhecido é Lolita (1955), a história da paixão de Humbert Humbert, um professor de poesia de meia-idade, por uma precoce rapariga de 12 anos. O livro permitiu-lhe abandonar o ensino e dedicar-se inteiramente à escrita.
Representante ilustre da tradição literária russa, que transpôs brilhantemente para o inglês, reflectiu nas suas obras, com humor e ironia, a realidade da sociedade contemporânea ocidental.
Em 1959, mudou-se para a Suíça, instalando-se permanentemente no Hotel Montreux Palace. As suas últimas obras incluem Ada (1969), Transparent Things (1972) e Look at the Harlequins! (1975). Entre os seus outros livros, notáveis pelos jogos de palavras e pelos enredos engenhosos, incluem-se Defesa Loujine (1929), Laughter in the Dark (1938), The Enchanter/O Encantador (1939), Pnin (1957).
Vladimir Nabokov morreu em Lausanne, Suíça, a 2 de Julho de 1977.