Seguiram-se notáveis interpretações, nos filmes O Jogo do Falcão (1985) de John Schlesinger, Homens à Queima Roupa (1986) de James Foley, Los Angeles a Ferro e Fogo (1988) de Dennis Hopper , Ninguém é Santo (1989) de Neil Jordan, Corações de Aço (1989) de Brian De Palma. Sean Penn tinha construído durante a década de oitenta a reputação de ser perfeccionista nos papéis que desempenhava, no entanto era mais conhecido por ser casado com Madonna, do que pela sua performance no cinema. Nos finais da década, 1989, Sean Penn divorciou-se de Madonna, e começaria a nova década a brilhar.
Em 1990, entra no filme Anjos Caídos, de Phil Joanou e no ano seguinte estreia-se como realizador, com o filme União de Sangue. Segue-se o filme de Brian De Palma, Perseguido pelo Passado, ao lado de Al Pacino. Em 1995 com o filme A Última Caminhada, de Tim Robbins, consegue a sua primeira nomeação ao Óscar. Nesse mesmo ano realiza o filme Acerto Final.
Nos finais dos anos noventa Sean Penn é um actor maduro e em grande forma. Em 1997, entra no filme de David Fincher, O Jogo, seguindo-se, Sem Retorno, de Oliver Stone, Os Excessos do Amor, A Barreira Invisível e Através da Noite do realizador Woody Allen, filme pelo qual teve a nomeação ao Óscar de melhor actor.
O novo século, traz Sean Penn para a ribalta de Hollywood, quer pelas suas interpretações, quer pelas suas criticas, a Hollywood e às políticas do governo federal norte-americano.
Em 2000 entra no filmes Paixão em Florença e Antes que Anoiteça, seguindo-se o filme de Jessie Nelson, A Força do Amor, num dos papéis mais comoventes dos últimos anos, e que lhe valeu a nomeação pela terceira vez ao Óscar da Academia. Nesse ano, dirige também o filme A Promessa.
Em 2003, Sean Penn tem o melhor ano como actor ao fazer 3 excelentes filmes: O Amor é Tudo, de Thomas Vinterberg, Mystic River de Clint Eastwood e 21 Gramas, de Alejandro González Iñárritu. As interpretações são superiores, quer em 21 Gramas quer em Mystic River. Com este filme receberia finalmente o Óscar de melhor actor.
Em 2004, entra no filme O Assassínio de Richard Nixon, seguindo-se A Intérprete (2005) e O Caminho do Poder (2006).
Em 2007, realiza O Lado Selvagem, baseado numa história verídica e no best seller de Jon Krakauer. Conta a história de Christopher McCandless, que depois de se formar na Universidade de Emory em 1992, abandona todas as suas posses, oferecendo as suas poupanças de 24 mil dólares à caridade, para ir viver para o Alasca.